Соответствие GMP в фармацевтическом производстве требует, чтобы любой процесс, человек, окружающая среда или оборудование, непосредственно влияющие на качество и безопасность производимого продукта, работали в указанных пределах.

Эти указанные пределы должны находиться под непосредственным контролем производственной группы, с контрмерами, доступными в случае возникновения проблемы. Кроме того, любая другая часть процессов производства или хранения, которая оказывает косвенное влияние, также должна быть оценена на предмет возможного воздействия риска.

Влажность может не показаться очевидной причиной проблем или чем-то, что может даже привести к несоответствию производства, но это может происходить и происходит. Если человек не видит проблемы, это не значит, что проблемы нет. На многие явления влияет уровень относительной влажности, и они могут привести к тому, что производственные процессы будут менее эффективными, менее предсказуемыми и более склонными к производству продуктов, которые не соответствуют спецификациям.

Некоторые общие проблемы, которые могут возникнуть из-за плохого контроля влажности:

На рисунке 1 показано влияние на хранение различных материалов при изменении относительной влажности. Хранение в этом смысле не ограничивается только складированием, но также относится к любому материалу, объекту или оборудованию, которые остаются неподвижными в фиксированном месте в течение длительных периодов времени. Итак, подумайте об этом также в контексте оборудования и арматуры на фармацевтическом заводе.

Рисунок 1: Влияние относительной влажности на материалы в статических местах.

Важно отметить взаимосвязь между относительной влажностью (RH%) и температурой воздуха, так как колебания температуры также влияют на RH%. Например, достаточно большое падение температуры воздуха может привести к конденсации водяного пара. В качестве альтернативы, холодные поверхности вызовут образование конденсата, если температура поверхности упадет ниже точки росы воздуха вокруг него.

Влажность в производственных зонах
В фармацевтическом производстве качество и последовательность являются ключевыми. Рассмотрим следующие типичные условия, обнаруживаемые в областях, связанных с получением твердых доз:

Рисунок 2: Типичные условия производства твердых доз.

На Рисунке 2, если в нем уровни RH% правильно поддерживаются для обозначенного процесса и окружающих областей, то, вероятно, не возникнет проблем, связанных с влажностью, ни с производимым материалом, ни с самим производственным оборудованием.

Конечно, фактические требуемые значения RH% для любого данного процесса зависят от многих факторов, включая:

• Используемые материалы и их изотермы сорбции, гигроскопичность и чувствительность к воде.
• Само производственное пространство: объем, теплоизоляция здания, контроль воздушного потока, количество отверстий, географическое положение, климат и т. Д.
• СОП и поведение оператора: циклы очистки, процедуры перемещения материала и т. Д.
• GMP указывает значения, на которые могут влиять другие факторы.

Часто проблемы могут возникать, когда в производственные условия вносятся некоторые изменения, такие как формулировка нового продукта, использование различных наполнителей или добавление персонала на производственную площадку. Внесение нескольких дополнительных тонн материалов или добавление дополнительного персонала в пространство изменит нагрузку на систему обработки воздуха и приведет к проблемам с влажностью.

Поэтому во всех областях производства всегда следует тщательно продумывать уровни влажности, не только в соответствии с производимым материалом, но также с учетом любых других эффектов, возникающих в результате неожиданных уровней относительной влажности, которые могут возникнуть и потенциально нарушить производство.

Итак, вопросы, которые производители фармацевтической продукции должны задать себе:

• Уровни относительной влажности в моем учреждении превышают установленные GMP значения в любое время?
• Если они это сделают, как долго? Какое время восстановления вернуть к указанному значению?
• Каково влияние этой экскурсии на указанное значение и нужно ли на это реагировать?
• Время восстановления фиксированное или переменное? Например, при эффективном контроле влажности восстановление будет быстрее в сухие зимние месяцы или дольше во влажные, влажные периоды.

Принимая во внимание все предыдущие моменты, подумайте, не возникли ли у вас проблемы, связанные с влажностью, или проблемы с качеством в производственных зонах. Проблемы могут возникнуть из-за ряда факторов:

• Поток API и вспомогательных веществ не такой, как ожидалось; это может быть либо слишком быстро, либо слишком медленно, в зависимости от того, как влага влияет на материалы.
• Угол естественного откоса в образцах порошка или гранулята (рис. 3) не соответствует ожидаемому. Если небольшое количество доступной воды способно преодолеть разрывы между частицами, электростатическое притяжение воды к поверхностям изменит угол естественного откоса, еще один признак того, что характеристики потока могли измениться.
• Испытываете ли вы какие-либо изменения при взвешивании партий сырья или готовой продукции, которые могут быть вызваны колебаниями содержания воды? Это можно определить, ссылаясь на изотермы сорбции взвешиваемых материалов.
• Есть ли признаки засорения, спекания или других препятствий в бункерах, бункерах, трубопроводах и технологическом оборудовании? Пневматический транспорт занимает больше времени, чем ожидалось? Есть ли дополнительный шум и вибрация, которые могут быть связаны с засорением? Также важно помнить, что повышенное давление воздуха в пневмотранспортных системах будет влиять на точку росы воздуха внутри системы, и конденсация может происходить при более высоких, чем ожидалось, температурах.
• При использовании влагопроницаемых контейнеров для упаковки, таких как пластиковые пакеты и полужесткие мешочки из полиэтилена низкой плотности (LDPE) для парентеральных препаратов большого объема (LVP), а также ампулы, бутылки и флаконы из LDPE, следует уделять должное внимание стабильность содержимого в условиях высокой влажности.
• Влага может оказывать нежелательное влияние на химическую стабильность (например, некоторые антибиотики могут подвергаться гидролизу) и физическую стабильность (например, скорость растворения может изменяться). Лекарства с функциональными группами, такими как сложные эфиры, амиды, лактоны или лактамы, могут быть подвержены гидролитическому разложению, которое является наиболее распространенным способом разложения лекарственного средства. Многие полимеры, которые чувствительны к гидролизу, например, сложные полиэфиры PLA и PLG разлагаются в результате случайного гидролиза, который происходит гомогенно по всей массе полимерного устройства.
• Рассмотрим влияние влаги на сыпучие материалы и готовый продукт.

Рисунок 3: Угол естественного откоса порошка или гранулята - это самый крутой угол спуска или падения относительно горизонтальной плоскости, на которую материал может складываться без оползания. Зачастую измерение проводится на этапе подготовки к производству как проверка качества, чтобы убедиться, что материал течет так, как должен.

Даже с учетом всех этих факторов могут потребоваться более радикальные действия. Может быть, стоит вернуться к началу и спросить: «Как был определен уровень относительной влажности для процессов производства и хранения на этапе НИОКР?»

В некоторых случаях условия окружающей среды для производства нового продукта основаны на аналогичном существующем продукте, уже находящемся в производстве, исходя из допущений, что:

• Эти условия работают и доказаны, и между этими двумя продуктами нет существенных различий.
• В частности, в тех случаях, когда существующее производственное помещение перераспределяется для нового продукта, доступная система отопления, вентиляции и кондиционирования воздуха может создавать такие условия.

Хранение и складирование
Важно учитывать воздействие фармацевтического продукта на влажность на протяжении всего производственного процесса. При хранении и складировании отклонения от требуемой температуры и влажности должны быть сведены к минимуму, контролироваться и документироваться.

К сожалению, отклонения температуры и влажности почти неизбежны, но автоматическое управление системами отопления, вентиляции и кондиционирования воздуха и влажности улучшит реакцию и восстановление, а также может предоставить исторические данные и данные о тенденциях для отслеживания этих отклонений.

Хотя незначительные отклонения, вероятно, не оказывают существенного влияния, важно учитывать влияние отклонений температуры или влажности на каждый предмет, находящийся на хранении. Это может быть непростой задачей, поскольку склады нередко содержат сотни или даже тысячи различных предметов инвентаря.

Стоит также учитывать, что в будущем будут добавлены новые элементы, что потребует определенной оценки. Следовательно, оценка воздействия может стать огромной задачей.

Проще обеспечить контроль температуры и влажности в определенных пределах (например, 72 ° F / 22 ° C при относительной влажности 50%), поддерживаемых автоматически генерируемыми журналами. Имейте в виду, что различные стратегии обработки воздуха могут быть необходимы в зависимости от местоположения и местной среды каждого хранилища.

Психрометрия и контроль влажности
Существуют различные способы контроля влажности или, точнее, попытки контроля влажности.

Одним из способов является использование наружного воздуха для вентиляции. Для этого метода вентиляционный воздух должен иметь более низкое содержание влаги, чем воздух внутри здания, чтобы быть эффективным, и поэтому он зависит от изменения погоды и сезонных условий.

Таким образом, по большей части, мы должны игнорировать использование необработанного наружного воздуха из-за его изменчивости. Вместо этого давайте рассмотрим более эффективные способы очистки воздуха, поступающего или уже находящегося внутри здания. Эти методы включают в себя:

• Обогрев - это приложение снизит относительную влажность, но абсолютная влажность останется неизменной. Там все еще остается та же масса водяного пара, и точка росы остается неизменной. Это может быть разумной стратегией контроля влажности для обогрева зоны для комфорта, но в энергетическом плане это может быть относительно дорого.
• Охлаждение - более распространено использование охлаждающих змеевиков для снижения температуры воздуха ниже точки росы. Этот метод снижает относительную влажность% после повторного нагрева холодного воздуха, а также снижает абсолютную влажность. Однако эффективность значительно падает, когда температура воздуха опускается ниже 50 ° F (10 ° C). Кроме того, неизбежная конденсация, которая образуется на охлаждающих змеевиках, может стать проблемой технического обслуживания, если они подвержены коррозии. Наконец, влажные условия являются хорошей почвой для размножения бактерий и плесени, которые не нужны нигде рядом с фармацевтическим производством.
• Осушитель осушителя (DH) - этот метод снижает относительную и абсолютную влажность, а также уменьшает точку росы, хотя и не чувствителен к температуре, с рабочим диапазоном от 100 ° F до -40 ° F (от 40 ° C до -40 ° C) , Система позволяет снизить потоки воздуха по сравнению с другими методами обработки воздуха, что приводит к экономии энергии. Эта форма точного контроля влажности также очень гибкая для нескольких источников энергии (например, газа, пара, LPHW и т. Д.), Поэтому можно использовать имеющиеся коммунальные услуги и отработанное тепло. Кроме того, система работает всухую, что снижает вероятность роста микробов и технического обслуживания в условиях повышенной влажности, а также может привести к увеличению срока службы оборудования. Кроме того, эта форма контроля влажности может высыхать до -94 ° F (-70 ° C), что может потребоваться для чувствительных API.

Заключение
После того как для объекта задан целевой диапазон относительной влажности, эти заданные значения следует поддерживать для обеспечения качества и согласованности при производстве. Реализация эффективной стратегии контроля влажности в фармацевтическом производстве и хранении обеспечит круглогодичное соответствие GMP и повысит безопасность продукции.

об авторе
Мартин Джинти - менеджер по глобальной фармацевтической промышленности в Munters, поставщик решений для очистки воздуха для контроля влажности и климата. Он имеет более чем 20-летний опыт реализации проектов автоматизации и HVAC на национальном и международном уровнях.