Вступление

Наполнение капсул с помощью дозирующих насадок (ND) широко исследовалось (Jones, 2001; Newton, 2012), и это одна из основных технологий, используемых в фармацевтической промышленности сегодня. Сопла имеют размеры, соответствующие диаметру капсул (от 00 до 5), и доставляют определенный объем порошка в капсулы. Однако количество порошка, с которым может работать самая маленькая насадка (размер 5), находится в диапазоне от 40 до 80 мг (в зависимости от плотности композиции порошка).

Некоторые новые и перспективные фармацевтические продукты требуют обработки даже меньшего количества порошка: 5-20 мг. Простым решением является расширение использования дозаторов форсунок (путем уменьшения диаметра форсунок) и использование преимуществ, уже доступных для этой технологии: большая производительность, высокая степень автоматизации, проверка веса для контроля качества каждой отдельной капсулы. Тем не менее, это требует понимания проектного пространства для сопел меньшего диаметра и пересмотра влияния параметров процесса и свойств порошка на качество капсулы. Ожидается, что миниатюризация сопел повлияет на производительность процесса и качество капсулы.

В текущем исследовании «Дизайн экспериментов» (DOE) как часть подхода «Качество путем проектирования» используется для изучения влияния параметров процесса и свойств материала для трех маленьких форсунок на вес наполнителя и изменчивость веса. Используется машина для наполнения капсул (Labby, MG2) с одним ND.

Материалы и методы

DOE (D-Optimal с расчетной статистикой G-Efficiency) включает в себя четыре параметра процесса машины для наполнения капсул (Labby, MG2): 1- диаметр сопла (3 разных сопла), 2- размер дозирующей камеры (три размера) 3 - глубина слоя порошка в чаше (3 значения) и 4 - скорость заполнения капсулы (3 значения). DOE также рассматривает два взаимодействия между параметрами процесса: 1- размер дозирующей камеры и глубина слоя порошка; и 2 - диаметр сопла и размер дозирующей камеры. У DOE есть два ограничения для соотношения между размером дозирующей камеры и слоем (взаимодействие 1): никогда не меньше 1: 2 и никогда не больше 1: 5 (которые являются типичными значениями, найденными при настройке машины для наполнения капсул).

Материалы лактозы четырех разных сортов: Respitose ML001, ML006, SV010 и SV003 (DFE). Характеризуются следующие свойства материала (в трех экземплярах): размер и форма частиц; насыпная и постучанная плотность; сжимаемость; 3 показателя потока (индекс Карра, базовая энергия текучести (измеряется с помощью FT4) и FFC (измеряется с помощью FT4)); когезия (измеряется с помощью FT4), трение о стенку и воздухопроницаемость (измеряется с помощью FT4).

Чтобы точно оценить вес наполнения капсулы и, следовательно, гарантировать достоверность выводов настоящего исследования, мы следуем следующей процедуре:

1. Взвешивание пустых капсул: порошок разливают в желатиновые капсулы размера 3, которые составляют приблизительно 48 мг ± 3 мг. Пустое тело капсул намного тяжелее, чем сам порошок. Изменчивость веса пустых капсул (± 3 мг) почти так же велика, как содержание низких доз (5 мг). Поэтому вес пустого тела должен быть известен до наполнения капсул. Пустые капсулы взвешиваются и нумеруются для идентификации перед заполнением.
2. В наших экспериментах используйте высокоточные весы: DENVER SI-234A (Читаемость: 0,0001 г; Воспроизводимость: 0,1 мг).

Для каждого запуска в DOE заполнение капсулы выполняется с помощью оборудования MG2 (Лабби), и метод заключается в следующем:

1. Зафиксируйте размер дозирующей камеры с помощью регулировочных манометров (2,5 мм, 3,75 мм и 5 мм).
2. Заполните капсулы в течение 5 минут, чтобы достичь устойчивого состояния работы.
3. Сбор и взвешивание первой группы из 20 пронумерованных капсул.
4. Постоянно запускать машину в течение 5 минут.
5. Сбор и взвешивание второй группы из 20 пронумерованных капсул.
6. Сравните вес нетто двух групп капсул.
7. Если масса наполнения двух групп капсул не отличается более чем на 10%, то данные объединяются в одну группу (партия из 40 капсул).

Результаты

Сначала обсуждается влияние четырех параметров процесса и двух их взаимодействий на массу наполнителя и изменчивость массы для четырех порошков. Строки в Таблице 1 соответствуют каждому прогону в DOE и показывают значения для каждого из четырех параметров процесса, а также массу наполнителя и изменчивость массы для каждого из четырех протестированных порошков. Внизу столбцов, названных вес и изменчивость веса для каждого порошка, мы указываем параметры, которые значительно коррелируют с каждым из этих двух свойств капсулы. Например, вес наполнителя всегда коррелирует с диаметром (диаметр) сопла и размером дозирующей камеры (ча). Следовательно, заполнение производится на объемной основе.

Внизу столбцов для изменчивости веса указаны параметры, которые влияют на изменчивость массы наполнителя. Эти параметры зависят от типа тестируемой лактозы, и диаметр сопла (диаметр) всегда является одним из них. Взаимодействия между параметрами процесса не оказывают существенного влияния ни на вес наполнителя, ни на изменчивость веса.

Таблица 1:Влияние параметров процесса на массу наполнителя и изменчивость массы для четырех различных сортов лактозы (Respitose ML001, ML006, SV010 и SV003).

Затем обсуждается влияние свойств материала (для группы из четырех порошков) на массу наполнителя и изменчивость массы. На рисунках 1 и 2 показаны атрибуты материала, которые имеют статистически значимую корреляцию с весом наполнителя и изменчивостью веса соответственно. Насыпная и постучанная плотность имеют наибольшую корреляцию с весом наполнителя. Многие материальные атрибуты влияют на изменчивость веса, однако их влияние довольно мало (см. Небольшие коэффициенты на оси Y на рисунке 2). Размер частиц показывает наибольшую корреляцию с изменчивостью веса.

Рисунок 1:Атрибуты материала, влияющие на вес наполнителя. Объемная плотность и плотность постукивания показывают самую сильную корреляцию с весом заполнения

Фигура 2:Атрибуты материала, которые влияют на изменчивость массы наполнителя. Многие параметры имеют небольшой эффект, но все же статистически значимы. Размер частиц оказывает наибольшее влияние на изменчивость веса.

Выводы

В настоящем исследовании используются принципы QbD, чтобы понять влияние технологических параметров машины для наполнения капсул дозатора с насадкой и характеристик материала на массу наполнителя и изменчивость массы капсул с низким содержанием наполнителя. Это исследование сфокусировано на малом весе наполнителя (5–45 мг). Для заполнения этих количеств порошка требуются сопла меньшего диаметра, чем традиционные сопла (размеры от 0 до 5).

Для испытанных порошков на вес наполнителя влияют диаметр сопла и размер дозирующей камеры. Диаметр и размер камеры являются двумя параметрами, определяющими объем дозирующей камеры2моделей не менее 90%). Следовательно, заполнение производится на объемной основе.

Атрибутами материала, которые оказывают наибольшее влияние на вес наполнителя, являются объемная плотность и плотность выпуска. Многие материальные свойства влияют на изменчивость веса, хотя их влияние довольно мало.

Подтверждения

MG2 и GSK за финансовую и научную поддержку

Рекомендации

Джонс Б.Е. (2001). Наполнение порошков в твердые капсулы, состоящие из двух частей. Международный журнал фармацевтики 227, 5-26.

Ньютон, JM (2012). Заполнение твердых желатиновых капсул системой дозатора - возможно ли предсказать, куда пойдет порошок? Международный фармацевтический журнал 425, 73-74.